Liečba primárnych imunodeficiencií

Cieľom liečby primárnych imunodeficiencií je najmä zníženie počtu infekcií, zmiernenie ich závažnosti a potlačenie  ďalších symptómov ochorenia, aby pacienti s PID mohli viesť čo najnormálnejší život. Primárne imunodeficiencie liečia imunológovia, lekári ktorí sa špecializujú na ochorenia imunitného systému. Výber liečby závisí od druhu PID a mnohých ďalších faktorov.

 

Substitučná imunoglobulínová liečba


Imunoglobulín ako liek

Imunoglobulíny sú protilátky, vytvárané bunkami imunitného systému. Protilátky pomáhajú telu napádať  a zabíjať cudzorodé látky (antigény). Pri väčšine primárnych imunodeficiencií telo vytvára príliš málo imunoglobulínov alebo dokonca nevytvára žiadne. Pacientovi je preto potrebné tieto imunoglobulíny dodať "zvonku", nahradiť, pomocou substitučnej liečby liekmi obsahujúcimi imunoglobulín. Imunoglobulín je liekom biologického pôvodu. Vyrába sa z ľudskej plazmy - tekutiny, ktorá sa nachádza v krvi. Krv tvorí z 55% plazma, z 41% červené krvinky a zvyšok predstavujú biele krvinky a krvné doštičky. Krvná plazma obsahuje bielkoviny, elektrolyty a vodu. Plazma je východiskovou surovinou na výrobu mnohých rôznych liekov, takzvaných krvných derivátov. Okrem imunoglobulínu je krvným derivátom napríklad aj ľudský fibrinogén, ktorý sa podáva pacientom s poruchami zrážania krvi alebo albumín, ktorým sa liečia napríklad aj popáleniny.

Krvnú plazmu nie je možné vyrobiť v laboratóriu, a preto sú pacienti odkázaní na pomoc dobrovoľných darcov plazmy. Bez darcov krvnej plazmy by pacienti s imunodeficienciou nemali svoj liek. Darcom krvnej plazmy môže byť iba zdravý človek. Rovnako ako pri darcovstve krvi, aj darca krvnej plazmy musí vyplniť podrobný dotazník a podstúpiť lekárske vyšetrenie. Pri jednom odbere sa darcovi odoberie okolo 700 ml krvnej plazmy. V ľudskom tele je približne 3 – 3,5 litrov plazmy a odobraté množstvo sa rýchlo nahradí. Krvnú plazmu je možné darovať raz za 14 dní. Postup, ktorým sa plazma darcovi odoberá, sa nazýva plazmaferéza.  Rovnako ako pri odbere krvi sa darcovi zavedie do žily na ruke kanyla, ktorou krv odteká do centrifúgy. Odstreďovaním sa krv rozdeľuje na krvné bunky a krvnú plazmu. Zatiaľ čo sa plazma zachytáva do nádržky, krvné bunky sa vracajú hadičkou k darcovi späť. Odber trvá okolo 45 minút.  Bezprostredne po odbere je plazma šokovo zmrazená a otestovaná na prítomnosť protilátok proti vírusom, ako sú HIV a žltačka typu B a C. Keď sa spoľahlivo zistí, že plazma tieto protilátky neobsahuje a je bezpečná, odošle sa do továrne, kde z nej vyrábajú liečivá.

Základom pre výrobu liečiv z plazmy je tzv. frakcionácia. Ľudská plazma obsahuje viac než 700 rôznych bielkovín, pričom imunoglobulíny sú iba časťou z nich. Frakcionácia je metóda, pomocou ktorej sú z plazmy oddelené jednotlivé jej časti – frakcie. Vyvinul ju chemik Edwin Cohn a pod názvom Cohnova (etanolová) frakcionácia sa s určitými modifikáciami používa dodnes. Vďaka tomuto postupu získame z plazmy protilátky. Na prípravu liekov obsahujúcich imunoglobulín sa používajú iba protilátky triedy IgG, pretože IgA by mohli spôsobiť závažné nežiadúce účinky (až anafylaktický šok) u pacientov, ktorí majú nízke hodnoty IgA a protilátky proti nim.  Keďže je však veľmi ťažké IgA úplne odstrániť, určité minimálne množstvá protilátok IgA a IgM v roztoku zostávajú. Protilátky sa „vyčistia“ od potenciálnych vírusov pomocou nanofiltrov, rozpúšťadiel, pary, pasterizácie alebo inými metódami. Ak sa má imunoglobulín podávať pod kožu (subkutánne), pridá sa cukor alebo bielkoviny, aby sa roztok stabilizoval a molekuly IgG sa spolu nezhlukovali.  Pre drvivú väčšinu ľudí sú tieto pridané látky neškodné,  môžu sa však vyskytnúť jedinci, ktorí na ne reagujú citlivejšie. Imunológ pri výbere vhodnej liečby zohľadňuje aj tieto vlastnosti lieku.  

Pripraviť liečivý prípravok obsahujúci imunoglobulín je časovo veľmi náročné. Celý proces od darovania plazmy až po finálny produkt môže trvať sedem až dvanásť mesiacov. Priame náklady na  výrobu imunoglobulínu sú preto oveľa vyššie ako pri mnohých iných liečivách, ktoré  sa vyrábajú  jednoduchšie, napríklad chemickou syntézou. Plazma nikdy nepochádza od jedného darcu, ale od mnohých darcov, a to až niekoľkých tisíc. Každý zdravý človek vytvára milióny protilátok proti miliónom baktérií, no žiaden človek nemá protilátky proti úplne každej baktérii. Kombinovaním plazmy od viacerých darcov sa zabezpečí, že liečivo bude obsahovať protilátky proti čo najširšej škále baktérií. Liečivé prípravky s obsahom imunoglobulínu vyrába viacero výrobcov pod rôznymi obchodnými názvami. Hoci všetky tieto prípravky obsahujú účinnú látku imunoglobulín, nie sú vzájomne zameniteľné. Nemali by byť preto vnímané ako generické lieky, ktoré obsahujú rovnaké množstvo účinnej látky a používajú sa v rovnakých dávkach. Rozdiely v procese výroby (napríklad používanie rôznych metód frakcionácie) majú vplyv aktivitu a vlastnosti imunoglobulínov, ako aj na koncentráciu IgA - vždy však ide o minimálne množstvo. Imunoglobulíny určené na subkutánne podanie sa vzájomne líšia aj obsahom cukru použitého na ich stabilizáciu. 

Imunoglobulín bol na liečbu primárnych imunodeficiencií po prvý krát použitý v roku 1952. Desaťročiami praxe sa zdokonalili jednotlivé fázy jeho prípravy natoľko, že je prakticky vylúčené, aby liek podaný pacientovi obsahoval vírusy a preniesol z darcu na pacienta infekčné ochorenie.

Podávanie imunoglobulínu 

Imunoglobulín má tekutú formu a podáva sa ako  infúzia. Táto infúzia môže byť pacientom s primárnou imunodeficienciou aplikovaná tromi rôznymi spôsobmi. Všetky sú účinné, každý z nich má svoje výhody a nevýhody. Intravenóznou (IV) infúziou sa imunoglobulín dostáva žilou priamo do krvného obehu. Podanie infúzie trvá 2-4 hodiny. Najväčšou výhodou IV infúzie je, že umožňuje podanie vysokých dávok imunoglobulínu, v dôsledku čoho ju stačí absolvovať raz za 3 až 4 týždne. Nevýhodou je, že kvôli infúzii je potrebné navštíviť ambulanciu lekára alebo nemocnicu, pretože ju dokáže podať iba zdravotnícky pracovník. Niektorým pacientom býva zle počas alebo po IV  infúzii. Podkožnou alebo subkutánnou infúziou sa imunoglobulín aplikuje pod kožu na nohe, bruchu alebo ruke pomocou ihly alebo prenosnej pumpy. Subkutáne infúzie trvajú iba 1-2 hodiny, zvyčajne je však nutné ich opakovať raz alebo aj viac krát týždenne. Subkutánne infúzie si môžu aplikovať doma sami pacienti alebo ich príbuzní. Musia byť zaškolení, ochotní a musia presne dodržiavať dávkovanie a  viesť si záznamník liečby, do ktorého zaznamenávajú kedy bol imunoglobulín podaný a v akej dávke. Uľahčenou subkutánnou infúziou sa imunoglobulín tiež aplikuje do podkožného tkaniva. Uľahčenie pri tejto forme aplikácie spočíva v tom, že umožňuje podávanie veľkých objemov IG naraz, preto infúziu stačí podať raz za 3 až 4 týždne. Je to možné vďaka tomu, že do infúzie je pridaná tzv. hyaluronidáza, čo je bielkovina (proteín), ktorý pomáha prietoku imunoglobulínu do tukového tkaniva a jeho vstrebaniu do krvi. Hyaluronidáza umožňuje, aby do miesta zavedenia infúzie mohli byť aplikované veľké objemy IG naraz, takže je obvykle potrebná iba jedna ihla a jedno miesto vpichu. Pri aplikácii sa najprv podá roztok obsahujúci hyaluronidázu a potom sa infúziou na rovnaké miesto podáva roztok s imunoglobulínom. Podanie infúzie (oboch roztokov spolu) trvá približne 2 hodiny. Aj tieto subkutánne infúzie si môže zaškolený pacient alebo jeho príbuzný aplikovať sám v domácom prostredí. 

 

Imunoglobulín je možné podať aj intramuskulárne (do svalu), napríklad ako prevenciu a liečbu tetanu. Pri primárnych imunodeficienciách sa využíva iba zriedkavo, pretože množstvo imunoglobulínu, ktoré sa dá aplikovať do svalu nie je dostatočné.

Podaním imunoglobulínu organizmu dodávame protilátky, ktoré sám nevytvára, resp. ich nevytvára v dostatočnom množstve. Liek však nedokáže stimulovať tvorbu protilátok. Pacient teda bude mať iba toľko protilátok, koľko ich obsahuje liek. Väčšina protilátok, či už sú vyrobené vlastným imunitným systémom alebo dodané zvonku, je organizmom využitá (metabolizovaná) a musia byť nahradené novými protilátkami. Približne polovica protilátok je metabolizovaná za tri až štyri týždne. Preto  musí byť imunoglobulín pacientovi podávaný opakovane. Frekvencia opakovania závisí na spôsobe podávania.

 

Dávka imunoglobulínu je stanovená tak, aby ho v krvi bolo vždy dostatočné množstvo a infekcie boli pod kontrolou. Konkrétna dávka závisí od zdravotného stavu a telesnej váhy pacienta. Podávanie lieku v správnej dávke vedie k dosiahnutiu tzv. minimálnej účinnej hladiny IgG (môžeme sa stretnúť aj s pojmom „trough level“). Štandardne sa za ňu považuje hladina 4 – 6 g IgG na liter krvi. Znamená to, že keď pri meraní IgG tesne pred podaním ďalšej infúzie dosahujú hodnoty IgG 4 - 6 g/l, tak je zvolená dávka dostatočná, lebo aj tesne pred podaním ďalšieho imunoglobulínu je organizmus ešte stále chránený.

Pri intravenóznej aplikácii sa zvyčajne začína s dávkou 0,4 – 0,8 g/kg na mesiac a pri subkutánnej na 0,2 – 0,5 g/kg týždenne až kým sa nedosiahne rovnovážna hladina IgG v krvi. Ošetrujúci lekár pravidelne meria hodoty imunoglobulínu a sleduje klinický stav pacienta - ako sa cíti, či má infekcie, aby sa uistil, že dostáva adekvátnu substitučnú liečbu.  Väčšina pacientov nepociťuje nijaké vážne vedľajšie účinky substitučnej liečby imunoglobulínom. U niektorých pacientov sa vyskytnú symptómy ako bolesti hlavy, závraty, horúčka, zimnica, nevoľnosť, zvracanie alebo bolesti chrbtových svalov. Závažnejšie vedľajšie účinky ako “aseptická“ menignitída, pokles červených krviniek (hemolytická anémia), tromboembolická príhoda (krvné zrazeniny, napr. v srdci, mozgu alebo pľúcach) a vážne alergické reakcie sú veľmi vzácne. Tieto vedľajšie účinky sa zriedkavejšie vyskytujú, ak sa imunoglobulín podáva subkutánne, pretože dávka imunoglobulínu je menšia.  Subkutánne infekcie niekedy spôsobujú opuchy a bolesť v mieste podania infúzie. 

Súčasné lieky obsahujúce imunoglobulín sú veľmi kvalitné. Nie sú však presným duplikátom imunoglobulínov vytváraných organizmom. Obsahujú temer výlučne imunoglobulín IgG, pacient teda nedostáva skoro žiaden IgA a IgM a nemá „pokryté“ funkcie, ktoré tieto imunoglobulíny plnia. Práve nedostatok protilátok triedy IgA, ktoré sa prirodzene nachádzajú na povrchu dýchacej sústavy, môže byť dôvodom, pre ktorý sú pacienti s primárnou imunodeficienciou náchylnejší na respiračné infekcie, a to aj v čase keď sú nastavení na vhodnú substitučnú liečbu a ich IgG sa pohybuje okolo normy. Pretože liečba „iba“ nahrádza chýbajúci imunoglobulín, ale neopraví príčinu, pre ktorú ho nie je dostatok, imunoglobulín si pacient musí podávať spravidla celý život.  

Transplantácia krvotvorných buniek (kostnej drene)  

Kostná dreň je špongii podobné mäkké tkanivo vypĺňajúce dutiny kostí. Kostná dreň je dôležitá, pretože sa v nej tvorí krv. V  detstve sa krv vytvára vo všetkých kostiach, no ako človek dospieva, aktívnu červenú kostnú dreň nahrádza žltá tuková, a tvorba krvi sa obmedzuje na lebku, stavce, bedrové kosti a hrudnú kosť. Tvorba krvi (hematopoéza) má niekoľko fáz. Na počiatku každej krvnej bunky je kmeňová krvotvorná bunka. Jej rozdelením vzniknú dve ďalšie bunky, z ktorých jedna sa stane kmeňovou bunkou a druhá sa v priebehu niekoľkých dní vyvinie z nezrelosti (štádium blastu) k zrelosti, kedy opustí kostnú dreň a vstúpi do krvného obehu, kde začne plniť svoje poslanie. O aké konkrétne poslanie ide, závisí od typu bunky.  Červené krvné bunky (erytrocyty) prenášajú kyslík a ďalšie látky z pľúc do tkanív celého tela, biele krvné bunky (leukocyty) ako súčasť imunitného systému bojujú proti infekciám a ochoreniam a krvné doštičky (trombocyty) sa podieľajú na zrážaní krvi (koagulácii), čím pomáhajú zastaviť  krvácanie. Krvinky majú obmedzenú životnosť a kostná dreň ich vytvára toľko, aby bola zabezpečená obnova mŕtvych buniek. Červené krvinky žijú priemerne 120 dní a krvné doštičky 8 – 10 dní. Bielych krviniek je viacero typov, niektoré žijú iba pár hodín, iné aj niekoľko rokov. V prípade, ak organizmus potrebuje niektorých krviniek viac, oznámi to kostnej dreni uvoľnením tzv. rastových faktorov. Tvorba červených krviniek sa zvýši, keď telo potrebuje viac kyslíka, viac doštičiek je nutných ak krvácame, väčší počet bielych krviniek sa vytvorí, ak človeka zasiahne infekcia. Keď potreba zvýšenej tvorby krviniek opadne, musí sa krvotvorba vrátiť k normálu.

Kostná dreň teda funguje ako továreň na výrobu buniek, ktoré dozrievajú v dreni a potom plnia svoje úlohy v krvnom obehu. Celý tento proces je závislý na funkčnosti kmeňových (krvotvorných) buniek. Z kmeňových buniek vznikajú materské bunky, ktoré sa začnú deliť a vyvíjať v iné bunky, ktoré sa potom ďalším delením a vyvíjaním “prepracujú“ z nezrelosti do zrelosti.

Transplantácia kmeňových buniek je vysoko odborná liečba, pri ktorej sa kmeňové bunky z kostnej drene alebo krvi, odobraté zdravému darcovi, dajú pacientovi, ak bunky jeho imunitného systému nepracujú správne alebo ich vôbec nemá. Vtedy môže byť riešením pokúsiť sa krvotvorbu „opraviť“ tým, že pacientovi podáme zdravé krvotvorné (kmeňové) bunky, ktoré začnú vytvárať zdravé krvinky.

Transplantácia kmeňových buniek je veľmi efektívna. Používa sa pri liečbe niektorých závažných typov PID, ako syndróm ťažkej kombinovanej imunodeficiencie (SCID), hyper IgM syndróm, chronická granulomatózna choroba, Wiskott - Aldrichov syndóm a Duncanov syndróm.

 

Pri transplantácii krvotvorných buniek od darcu je podmienkou úspechu, aby jeho krvné a imunitné bunky mali šancu sa spojiť s telom pacienta. Je tomu tak vtedy, ak medzi darcom a pacientom existuje zhoda tkanivových znakov (antigénov), ktoré sa nachádzajú na povrchu všetkých tkanív a u každého človeka sú jedinečné. Ide o znaky hlavného histokompatibilného systému – HLA znaky. HLA je skratka pre Human Leukocyte Antigens – ľudské leukocytové antigény, leukocyty (biele krvinky) sú zodpovedné za boj s cudzorodými prvkami.  Vlastné HLA znaky umožňujú organizmu odhaliť všetky nepatričné alebo poškodené bunky v tele, a tým sa brániť pred všetkým, čo vníma ako cudzie. Ideálnym darcom je ten, kto je s pacientom zhodný vo všetkých hlavných znakoch. Počet teoreticky možných kombinácií HLA znakov u človeka je niekoľko miliárd. Keďže sa jednotlivé znaky dedia, zhodu medzi jedincami nájdeme najľahšie medzi pokrvnými príbuznými. Pravdepodobnosť zhody medzi súrodencami je zhruba 25%. Šanca nájsť zhodného darcu medzi nepríbuznými je omnoho menšia. Nebolo by to vôbec možné bez registrov darcov kostnej drene. Pri transplantácii kostnej drene vyvoláva každá nezhoda v HLA znakoch darcu a príjemcu obrannú reakciu. Tá sa môže prejaviť tým, že imunitný systém pacienta (hostiteľa) nedovolí, aby sa bunky darcu v tele usídlili (odvrhnutie štepu) alebo tzv. reakciou štepu proti hostiteľovi (GVHD – Graft Versus Host Disease), pri ktorej nové biele krvinky vytvorené kmeňovými bunkami darcu vnímajú tkanivá pacienta – hostiteľa, ako cudzie a snažia sa ich zničiť. Prejavuje sa kožnými problémami, ako sú vyrážky, ošupovanie alebo začervenanie kože, zažívacími ťažkosťami, najmä početnými riedkymi stolicami, vracaním a nechutenstvom, ale aj poškodením pečene, kedy sa u pacienta objaví žltačka. Pokiaľ je rozdiel typov tkanív medzi darcom a príjemcom veľký, môže byť táto reakcia až smrteľná. Proti obom problémom dnes vieme bojovať liekmi potláčajúcimi imunitnú odpoveď organizmu.

Kmeňové bunky na transplantáciu získame buď z lopaty bedrovej kosti alebo z cirkulujúcej (periférnej) krvi. Predpokladom na získanie krvotvorných buniek z krvi je dosiahnuť ich umelé vyplavenie z kostí do krvného obehu podávaním liekov, ktoré ovplyvňujú krvotvorbu (rastové faktory). Zdrojom kmeňových buniek je aj pupočníková krv. Kmeňové bunky odoberieme z pupočnej šnúry bezprostredne po pôrode. Tieto kmeňové bunky dozrievajú v zrelé a funkčné krvné bunky rýchlejšie a efektívnejšie ako kmeňové bunky odobraté z kostnej drene iného dieťaťa alebo dospelého. Takto získané kmeňové bunky možno uskladniť pre budúce potreby dieťaťa a jeho rodiny v rodinnej banke alebo ich dať verejnej banke, kde budú k dispozícii komukoľvek, kto ich bude potrebovať.  Keďže v súčasnosti krvotvorné bunky na transplantáciu môžeme získavať z viacerých zdrojov, správnejší ako zaužívaný termín transplantácia kostnej drene je transplantácia krvotvorných buniek. Niekedy  je pacientovi pred transplantáciou potrebné podávať chemoterapiu, aby sa jeho imunitný systém na transplantáciu pripravil. Transplantáciu kmeňových buniek je možné uskutočniť iba na špecializovaných pracoviskách.

 

Ďalšie spôsoby liečby

 

Antibiotiká. Pacienti s PID často potrebujú antibiotiká na liečbu a niekedy aj na predchádzanie infekciám. Antibiotiká pôsobia proti infekciám spôsobeným baktériami. Iné lieky sú potrebné na liečbu infekcií spôsobených hubami (napr. kandidóza) alebo vírusmi (ovčie kiahne). Tieto lieky sa zvyčajne užívajú orálne, v niektorých prípadoch je nutné ich podať injekciou alebo infúziou. Pacienti s PID často musia tieto lieky užívať po dlhý čas. Ako pri každom lieku na predpis, aj pri užívaní týchto liekov je potrebné dôsledne dodržiavať pokyny lekára alebo lekárnika.

Rastový faktor stimulujúci tvorbu granulocytov (G-CSF). G-CSF sa niekedy používa na stimuláciu tvorby buniek imunitného systému nazývaných granulocyty u pacientov s určitými typmi PID, napr. chronickou granulomatóznou chorobou a hyper IgM syndrómom. G-CSF sa podáva subkutánnou injekciou.

 

Interferón Gamma. Interferón Gamma je proteín, ktorý pomáha bunkám imunitného systému zabíjať útočiace mikroorganizmy. Pacientom s niektorými PID (najmä s chronickou granulomatóznou chorobou) sa môže podávať na ochranu pred infekciami. Aplikuje sa subkutánnou injekciou.

 

Substitučná liečba adenozín deaminázou. SCID spôsobený deficitom adenozín deaminázy (ADA) je typom ťažkej kombinovanej imunodeficiencie, zapríčineným nedostatkom enzýmu (druhu proteínu), ktorý sa nazýva adenozín deamináza. Týmto pacientom môže byť podávaná substitučná liečba PEG-ADA injekciou do svalu.

 

Génová terapia. Génovou terapiou sa naprávajú chybné gény v pacientových kmeňových bunkách. V súčasnosti sa využíva iba v liečbe vážnych PID, pri ktorých bol identifikovaný chybný gén, ktorý ich spôsobuje, napr. SCID a CGD. Táto liečba je ešte stále v klinickom skúšaní a nie je bežne dostupná.

 

Fyzioterapia. Niektorí pacienti s PID využívajú fyzioterapiu na zlepšenie dýchania, najmä ak majú pľúca poškodené infekciami dýchacích ciest.

 

Liečba autoimunitných symptómov. PID môžu spôsobiť, že imunitný systém napadne samotný organizmus – nazýva sa to auto-imunita. Dôsledkom býva bolesť a opuchy kĺbov, známe ako artritída. Môže tiež vyvolávať vyrážky, pokles červených krviniek (anémia) alebo počtu doštičiek, čo spôsobuje krvácanie, zápaly žíl, hnačku a ochorenie obličiek. Pacienti s PID sú náchylnejší na alergie a astmu. Autoimunitné komplikácie (napr. artritída) sú liečené pomocou celej škály liekov, ktoré bránia bunkám imunitného systému napádať organizmus. Najčastejšie používanými sú steroidy (alebo kortikosteroidy). Tieto lieky potláčajú imunitný systém, čím môžu zvýšiť riziko infekcií. Tak ako pri každom lieku na predpis, aj pri liečbe steroidmi je potrebné dodržiavať pokyny ošetrujúceho lekára.

 

Komplementárna liečba. Komplementárna (doplnková) liečba nemôže nahradiť konvenčnú liečbu v zdravotníckom zariadení. Pacienti alebo ich rodičia, ktorí zvažujú niektorú z metód komplementárnej liečby, by sa vždy mali poradiť s ošetrujúcim lekárom.

 

PDF Príručky o primárnych imunodeficienciách nájdete na tomto odkaze.