Preskočiť na hlavné menu Preskočiť na obsah
Preskočiť navrch stránky Preskočiť na koniec obsahu

Skríning novorodencov

RNDr. Mária Knapková, PhD. 1, MUDr. Katarína Okáľová, PhD. 2, PhDr. Zuzana Mydlová 1, MUDr. Katarína Tabačáková 2, prof. MUDr. Svetozár Dluholucký, CSc. 1

1. Skríningové centrum novorodencov SR pri Detskej fakultnej nemocnici v Banskej Bystrici

2. II. detská klinika Detskej fakultnej nemocnice s poliklinikou v Banskej Bystrici

 

Novorodenecký skríning (NS) je celosvetový úspešný preventívny program. Na Slovensku sa celoplošne zaviedol v roku 1985. V súčasnosti sa u nás skríningom zachytáva 13 ochorení v základnom a 10 ochorení v rozšírenom programe. Existujúci trend rozšírenia ochorení o doteraz neliečiteľné, ale veľmi časté ochorenia je výrazný v Európe aj v Spojených štátoch amerických. Medzi inými ide o spinálnu muskulárnu atrofiu (SMA), ťažké kombinované imunodeficiencie (SCID), X-viazanú adrenoleukodystrofiu (X-ALD), galaktozémiu. Je potrebné zvážiť prínos zavedenia skríningu týchto ochorení na Slovensku s využitím vedecko-výskumných projektov v pilotnej štúdii a následne posúdiť vhodnosť zavedenia jednotlivých projektov.

Úvod

Novorodenecký skríning (NS) je celosvetový úspešný preventívny program. Na Slovensku sa celoplošne zaviedol v roku 1985. V časnosti je na Slovensku skríningom zachytávaných 13 ochorení v základnom a 10 ochorení v rozšírenom progra- me. Všetci novorodenci na Slovensku sú testovaní na kongenitálnu hypotyreózu, fenylketonúriu, kongenitálnu adrenálnu hyperpláziu, cystickú fibrózu a vybraté dedičné metabolické poruchy aminoacidopatie, organické acidúrie, poruchy oxidácie mastných kyselín a poruchy transportu karnitínu. V počte zachytávaných ochorení aj organizácii skríningového programu má Slovensko veľmi dobré postavenie medzi krajinami EÚ aj ostatného sveta. Celosvetový trend rozšírenia skríningu o doteraz neliečiteľné, ale časté ochorenia, ako sú SMA, X-ALD, SCID, galaktozémia, je výzvou aj pre slovenský skríningový program. Organizačný model NS na Slovensku je stabilný od jeho spustenia. Premenlivým faktorom je rozhodovanie o priradení nových ochorení do existujúceho systému. Pri zaradení nových ochorení sa zvažujú podmienky podľa Wilson-Jungnerových kritérií (1). Ide o vhodný laboratórny test s primárnym markerom ochorenia v suchej krvnej vzorke, liečiteľnosť ochorenia, výskyt ochorenia v populácii danej krajiny, akceptovateľnosť vyšetrenia a finančklady v zmysle „costbenefit“. Existencia validných laboratórnych testov na ochorenia SMA, SCID, X-ALD aj galaktozémia je podkladom pre reálne laboratórne možnosti pilotnej štúdie aj na Slovensku. Neustály rozvoj laboratórnych technológií, účinnej liečby doteraz neliečiteľných chorôb, snaha odbornej verejnosti a pa- cientskych organizácií je okrem splnenia Wilson-Jungnerových kritérií dôležitým podporným mechanizmom pilotnej štúdie skríningu SMA, X-ALD, SCID aj galaktozémie na Slovensku.

Prečo je potrebný novorodenecký skríning SMA?

SMA    je    najčastejšie   neurodegeneratívne ochorenie v detskom veku. V 95 % prípadov je spôsobená homozygotnou deléciou exónu  7 v SMN1  géne, ktorý kóduje SMN (survival motor neuron) proteín. Ochorenie je autozomálne dedičné. Znížené hladiny SMN proteínu vedú k zániku motoneurónov. Rozsah klinických ťažkostí pacienta do veľkej miery závisí od počtu prítomných kópií SMN2 génu. Produktom SMN2 génu je nestabilný SMNΔ7 proteín, ktorý rýchlo degraduje, ale môže do určitej miery kompenzovať nedostatok plne funkčného SMN proteínu. SMA sa klasifikuje podľa obdobia prvých klinických príznakov. SMA typ I (Werdning-Hoffmannova choroba) sa manifestuje v prvých 6 mesiacoch života a deti nie sú nikdy schopné ani sedieť. Prevažná väčšina týchto detí umiera bez umelej pľúcnej ventilácie do 2 rokov života na respiračné zlyhanie. SMA typ II (Dubowitzova choroba) má prvé príznaky medzi 6. a 18. mesiacom života, deti nikdy nie sú schopné samostatnej chôdze. SMA typ III (Kugelberg-Welanderovej choroba) má prvé príznaky po 18. mesiaci života, deti sa naučia chodiť, ale postupne túto schopnosť strácajú. SMA typ IV je do- spelá forma a nástup prvých príznakov nastáva po 21. roku života. Ako SMA typ 0 sa označuje letálna forma s klinickými príznakmi vznikajúcimi prenatálne alebo prvý ždeň života.

Všetky typy SMA majú spoločpríznaky: progresívna degenerácia dolného motoneurónu v predných rohoch miechy a v mozgovom kmeni vedúca k svalovej slabosti a atrofii svalov, ruky sú postihnuneskôr ako nohy, mentálne schopnosti zachované. Pre toto dlho neliečiteľné ochorenie sa schválilo používanie prvého lieku v klinickej praxi nusinersenu. Food and Drug Administration (FDA) povolila používanie génovej substitučnej  liečby v USA. Schválenie používania génovej substitučnej liečby European Medicine Agency (EMA) v EÚ sa očakáva a ďalšie lieky sa intenzívne vyvíjajú (3). Keďže chýbajúci SMN proteín vedie k ireverzi- bilnej strate motoneurónov, načasovanie liečby ešte pred začiatkom prvých kli- nických príznakovzásadný význam pre dobrý výsledok liečby. Toto sa potvrdilo v mnohých klinických štúdiách s novými vyvíjanými liečivami na SMA (4). Pri SMA typ I dochádza k strate 95 % všetkých motoneurónov v prvých 6. mesiacoch života. Preto je potreba zavedenia novorodenec- kého skríningu tohto ochorenia vysoká. Všeobecne uznaným markerom pre NS SMA je genetická metóda stanovenia počtu kópií génu SMN1 exón 7. 

X-viazaná adrenoleukodystrofia (X-ALD) a skríningové možnosti

X-ALD patrí medzi najčastejšie sa vyskytujúce peroxizómové ochore- nia, s odhadovanou incidenciou 1 : 17 000 pôrodov, 1 : 21 000 narodených chlapcov (5). Kauzálna mutácia je v géne ABCD1, ktorý sa nachádza na X-chromozóme. Mutácia vedie k abnormálnemu proteínu známemu ako adrenoleukodystrofický proteín, ktorý je potrebný na prenos dl- hých mastných reťazcov cez cytosol do peroxizómu, aby sa ďalej metabolizovali prostredníctvom beta-oxidácie. To vedie  ku kumulácii mastných kyselín s veľmi dlhými reťazcami – very long chain acid (VLCFA). Štandardnou liečbou infantilnej cerebrálnej formy je transplantácia he- matopoetických buniek.  Transplantácia je indikovaná iba pri aktívnej cerebrálnej forme. X-ALD má veľmi variabilnú klinickú manifestáciu aj v rámci jednej rodiny. Nie je zrejmá korelácia medzi genotypom a fenotypom, ani medzi koncentráciou VLCFA a jej kumuláciou. V decembri 2013 v USA, v štáte New York, spustili prvý skríningový program X-ALD. Vo februári 2016 bol skríning X-ALD odporúčaný v ostatných štátoch USA. V roku 2019 bola publikovaná ročná skúsenosť so skríningovým  programom v štáte Minnesota. Skríningovým mar- kerom bol C26:0-lyzofosfatidylcholín (C26:0-LPC). Zo 68 tisíc novorodencov, ktorí prešli skríningom, zachytili 14 po- zitívnych, incidencia 1 : 4 857 (6). Skríningový program X-ALD s markerom C26:0, meraným na tandemovej hmotnost- nej spektrometrii, má vysokú senzitivitu aj špecificitu (7). Náročná je však následná starostlivosť, ktorá pozostáva z intenzívne- ho sledovania pediatrickým neurológom, endokrinológom, genetikom (s podrobným zmapovaním genealógie). Skríning dáva veľkú šancu na včasnú transplantáciu pri cerebrálnej forme a predchádzanie ad- renálnej kríze, ktorá sa spája s vysokou mortalitou.

Novorodenecký skríning pre SCID vo svete

SCID sú závažné primárne imunodeficiencie spôsobené spektrom genetických defektov, ktoré vedú k celulárnej aj humorálnej imunodeficiencii (8). Pacienti so SCID sa rodia asymptomatickí, ale počas prvých mesiacov života sa u nich rozvíjajú závažinfekcie. V prípade, že nedostanú správnu terapiu, zomierajú pred prvým rokom života. Najťažšie formy sa liečia transplantáciou kmeňových buniek, pri určitých genetických formách SCID je to enzýmová alebo génová terapia. Odhadovaná incidencia ochorenia bola pred zavedením novorodeneckého skríningu 1/100 000, skutočný výskyt ukazuje na 1/22 000 – 1/65 000 živo narodených. Testovanie T-bunkových receptorových excíznych kruhov (TRECs) v suchej krvnej vzorke v roku 2005 umožnilo rozvoj testov TREC pre NS SCID na báze extrakcie DNA z krvných vzoriek (9). Pacienti so SCID sa rodia so závažným nedostatkom funkčných T-lymfocytov. TREC častice sú formované ako kruhové excízne produkty počas vývo- ja T-lymfocytov v týmuse. Sú markerom novoformovaných T-lymfocytov. Absencia alebo nízky počet TREC častíc teda ukazuje chýbajúce novoformované T-lymfocyty (10). V roku 2018 bol na báze markera TREC NS pre SCID zavedený vo všetkých štátoch USA, s incidenciou priemerne 1/ 50 000 (11). TREC skríning sa v časnosti vykonáva aj v Izraeli, na Novom Zélande, v Nórsku, v Taiwane, v časti provincií v Kanade, vo Švajčiarsku, v Nemecku, na Islande, vo Švédsku, v Taliansku – časť Toskánsko, v Španielskučasť Katalánsko, v niektorých regiónoch Austrálie. Najviac zachytených ochorení SCID je v Izraeli 1/- 22 000, najmenej pacientov v Taiwane – 1/131 000 (12). Výskyt ilustruje veľ roz- diely v incidencii ochorenia v rôznych kra- jinách sveta. Na Slovensku je v časnosti odhad výskytu vzhľadom na chýba- júci novorodenecký skríning nepresný. Pilotné štúdie prebiehajú v časnosti vo Francúzsku, Holandsku, Fínsku, Brazílii. NS pre SCID patrí v súčasnosti k najviac expandujúcim novým skríningovým programom, je určite potrebné analyzovať dostupné výsledky krajín, v ktorých pre- bieha, a implementovať ich aj na Slovensku. 

Galaktozémia

Galaktozémia je autozomálne recesívne ochorenie. Bez terapie je smrteľným ochorením. Príčinou ochore- nia je nedostatok galaktózo-1-fosfát-uri- dyltransferázy. Tento nedostatok spôsobí neschopnosť organizmu metabolizovať toxickú   galakzu-1-fosfát   na   UDP-galaktózu (13). Nezmetabolizovaná sa hromadí v pečeni,  mozgu,  obličkách aj šošovke, kde spôsobuje  katarak- tu. Absencia tohto enzýmu že byť príčinou klasickej galaktozémie, ale sú aj ďalšie formy, ktorých príčinou môže byť aj nedostatok galaktokinázy alebo uridylfosfátgalaktóza-4-epimerázy. Výskyt klasickej galaktozémie je odha- dovaný všeobecne v európskej populácii na 1 : 60 000. Pokiaľ nie je galaktozémia zaradená do skupiny ochorení diagnostikovaných a vyšetrovaných v novorodeneckom skríningu, je novorodenec priamo ohrozený na živote už v prvých dňoch. Totiž ochorenie sa začína prejavovať ihneď po začiatku prijímania materského mlieka a príznaky nastupujú už na štvrtý deň života. Stav novorodenca pripomína svojimi prejavmi sepsu, nastáva hepatopatia až zlyhávanie pečene a ťažká hypoglykémia, ktorá môže končiť opuchom mozgu. Pri ťažších formách môže nastať fatálny koniec, ľahšie formy sprevádza mentálna retardácia doplnená o rôznorodé formy orgánových poškodení a komplikácie. Diagnostika tohto ochorenia je možná niekoľkými spôsobmi. Najjednoduchšou a najlacnejšou metódou je fluoromet- rické stanovenie galaktózy. Uvedenie technológie oneskorenej fluorescencie ako princípu testu pre NS galaktozémie v Skríningovom centre novorodencov SR dáva veľkú šancu zavedeniu skríningu galaktozémie, pri ktorom by sa využilo aj merania na GSP analyzátore Perkin Elmer. 

Záver

Novorodenecký skríning na Slovensku je stabilný preventívny program už 35 rokov. V súčasnosti zachy- táva 23 ochorení. Skríningový program má svoje pevné pravidlá nielen vo výbere ochorenia, ale aj v systéme záchytu v populácii, tak aby mal celoplošné pokrytie vyšetrovanej populácie. Následne musí existovať validný laboratórny test zo suchej kvapky na meranie primárneho markera ochorenia. Nahlasovanie pozitívnych prípadov je sústredené do centier pre diagnostiku a liečbu ochorení, na Slovensku sú tri takéto centrá. Spolupracujúce zložky navzájom kooperujú, výsledky a štatistika zachytávaných prípadov sú pravidelne zverejňované na Slovensku aj v zahraničí. Plánovanie pilotnej štúdie, výber a priradenie nových ochorení do novorodeneckého skríningu je v súčasnosti na Slovensku dôležitým posunom v preventívnej medicíne novo- rodeneckej populácie. Ponúka sa využitie vedecko-výskumných grantov v pilotnej štúdii a posúdenie vhodnosti zavedenia nových ochorení do plošného novorodeneckého skríningu na Slovensku.

 

Literatúra

  1. Wilson JM, Jungner YG. Principles and practice of mass screening for disease. Bull. WHO 1968;65:281-393.
  2. Dangouloff T, Servais L. Clinical Evidence Supporting Ear- ly Treatment of Patients With Spinal Muscular Atrophy: Cur- rent Perspectives. Therapeutics and Clinical Risk Manage- ment 2019;15:1153-1161.
  3. Vill K, et al. One year of Newborn Screening for SMARe- sults of a German Pilot Project. Journal of Neuromuscular Diseases 2019;6:503-515.
  4. Lowes L, et al. Impact of Age and Motor Function in a Pha- se 1/2A Study of Infants with SMA Type 1 Receiving Single-Dose Gene Replacement Therapy. Pediatric Neurology 2019;98:39-45.
  1. Kolníková M. Leukodystrofie – klinické a rádiologické aspek- ty, Cesk. Slov. Neurolog. N. 2014;77/110(5):534-552.
  2. Wien K, et al. A report on state-wide implementation of newborn screening for X-linked Adrenoleukodystrophy. Am J Med Genet. 2019;179A:1205-1213.
  3. Raymond GV. X-linked Adrenoleukodystrophy, 1999 March 26, updated 2018 February 15, GeneReviews (internet). Seattle (WA). University of Washing, Seattle. 1993-2020.

Bookshelf URL: https://www.ncbi.nim.nih.gov/books/.

  1. Picard C, et al. International union for immunological so- cieties: 2017 primary immunodeficiency disease commit- tee report on inborn errors of immunity. J Clin Immunol. 2017;(28)38:96-128.
  2. Chan K, Puck JM. Development of population-based new- born screening for severe combined immunodeficiency. J Al- lergy Clin Immunolog. 2005;115:391-8.
  3. Amatuni GD, Currier RJ, et al. Newborn screening for se- vere combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia in California, 2010–2017. Pediatrics. 2019;143.
  4. Kwan A, Abraham RS, et al. Newborn screening for seve- re combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States. JAMA. 2014;312:729-38.
  5. Chien Y-H, Yu H-H, et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in Taiwan. Int J Neonatl Screen. 2017;3:16.
  6. Zima T, et al. Laboratorní diagnostika. Galén; 2013. 

(článok vznikol so súhlasom autora)

RNDr. Mária Knapková, PhD. Skríningové centrum novorodencov SR Detská fakultná nemocnica

Námestie L. Svobodu 4, 974 09 Banská Bystrica maria.knapkova@dfnbb.sk

 

Pre spustenie skríningu môžete podporiť našu verejnú zbierku na dofinancovanie projektu pomocou transparentného účtu: 

Bankové spojenie

Názov banky: Slovenská sporiteľňa, a.s.

Kód banky: 0900

Číslo účtu: 5179562283

IBAN: SK47 0900 0000 0051 7956 2283 

cieľová suma je: 120 000 EUR

Ďakujeme ❤️❤️❤️❤️❤️

Video